Sabe-se que as formas genéticas de Doença de Parkinson representam aproximadamente 5% dos episódios. Portanto, a vasta maioria é composta por casos esporádicos. Neste contexto, qual a importância da identificação de fatores de “risco” genéticos? Na prática clínica atual, qual o papel?
Essas são algumas questões abordadas com propriedade por Roberta Arb Saba Rodrigues Pinto, coordenadora do Departamento Científico de Transtornos do Movimento. A polêmica foi provocada pela Comissão Editorial do ABnews, a partir do artigo Genetic and Environmental Factors in Parkinson’s Disease Converge on Immune Function and Inflammation (https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/33314312/). Confira a seguir texto e entrevista.
“A maior parte dos casos de Doença de Parkinson (DP) ocorre devido a um processo patogênico multifatorial, porém uma pequena parcela é devida a mutações nos genes ligados à DP. Vários genes que estão associados ao risco de desenvolver DP também estão relacionados ao sistema imunológico. Dentre os genes envolvidos na patogênese da DP, os mais relevantes são: α-sinucleína, LRRK2, PARK1 e Parkin, além do MCHII.
A agregação intracelular de α-sinucleína e a perda de neurônios contendo neuromelanina na pars compacta da substância negra são os marcadores histopatológicos da DP. As variantes patogênicas do gene para α-sinucleína (SNCA), podem aumentar o risco ou causar DP.
Outro fato importante é a hipótese de que a α-sinucleína afeta a afinidade dos receptores de células T para proteínas do complexo de histocompatibilidade. Alguns estudos identificaram a presença de α-sinucleína-células T específicas em pacientes com DP, mostrando que há liberação de citocinas inflamatórias de células T em resposta à α-sinucleína, sendo que isso pode ocorrer no início da DP. Além da presença nas células do sistema imunológico, a α-sinucleína está presente no tecido intestinal, na mucosa do apêndice e nas células do sistema nervoso entérico, sendo que maiores concentrações desta proteína no intestino acarretam maior risco em desenvolver DP.
É possível que a α-sinucleína sofra processos como fosforilação e / ou agregação, o que pode transformá-la em uma proteína “estranha” ao sistema imunológico, causando uma perda de autotolerância que pode ser desencadeada por fatores ambientais, como infecções ou envelhecimento.
Do ponto de vista prático, é provável que nem todos os pacientes com DP se beneficiem de estratégias terapêuticas relacionadas ao sistema imunológico e à α-sinucleína. É importante lembrar que a α-sinucleína pode interagir com outros fatores genéticos como o LRRK2 e MHCII. A combinação de abundante antígeno derivado de α-sinucleína, aumento da capacidade de apresentação de antígeno via MHCII e uma exposição ambiental que aumenta a expressão de α-sinucleína e / ou secreção de citocinas inflamatórias podem criar um estado no qual os neurônios dopaminérgicos são vulneráveis ao estresse imune.
Mutações em LRRK2 causam a forma monogênica mais conhecida de DP e são herdadas de forma autossômica dominante, sendo que este gene atua na ativação imune inata e pode mediar a produção de citocinas de células T. Estudos recentes investigaram a interação entre LRRK2 e α-sinucleína quanto à depuração de α-sinucleína por células imunes, mostrando que há diminuição da liberação de citocinas após a exposição a fibrilas de α-sinucleína. Desta forma o que se propõe é que o LRRK2, por meio de sua atividade quinase, altera a via da autofagia, prejudicando a degradação da α-sinucleína e consequente acúmulo, contribuindo para a patogênese da DP. Além disso, há outros estudos correlacionando o LRRK2 com processos infecciosos e inflamatórios como doenças intestinais.
O PINK1 e Parkin são genes relacionados à DP autossômica recessiva. Esses genes são responsáveis por protegerem as células contra o estresse mitocondrial regulando a mitofagia. O PINK1 é uma quinase presente na superfície das mitocôndrias danificadas, onde fosforila a ubiquitina e a Parkin, promovendo o recrutamento de receptores de mitofagia para degradar as mitocôndrias disfuncionais. Baseado neste fato, aventa-se a hipótese que Parkin e PINK1 podem proteger contra inflamação e neurodegeneração, eliminando mitocôndrias danificadas. Assim, intervenções terapêuticas que aumentam a mitofagia, potencialmente via Parkin e PINK1, podem regular a inflamação na DP.
A apresentação do antígeno de- pende das classes de proteínas I e II do MHC. As proteínas do MHC, codifica- das pelos genes do antígeno leucocitário humano (HLA), são expressas de forma coordenada após a indução por citocinas ou outros sinais de ativação imunológica.
Foram identificados polimorfismos de nucleotídeo único nos genes HLA associados à incidência de DP, tanto aquelas variantes protetoras contra DP quanto aquelas associadas à suscetibilidade. O genótipo GG em rs3129882 está associado a um aumento da expressão basal de MHCII independentemente da doença, bem como maior indução de MHCII em células B e monócitos em DP. Com base nesses achados e nesta interpretação, foi elaborada hipótese que a alta expressão de MHCII em células mieloides cerebrais é prejudicial para os neurônios dopaminérgicos na substância negra, enquanto a capacidade di- minuída de apresentação de antígenos deveria ser neuroprotetora. Consistente com essa hipótese, um estudo com camundongos com deficiência de MHCII global relatou que os neurônios de dopamina são menos suscetíveis à neuroinflamação e degeneração induzida por α-sinucleína. Em ratos, o aumento do número de células MHCII + na substância negra, após a superexpressão da α-sinucleína humana, está associado a uma maior perda de neurônios dopaminérgicos. Assim, o aumento da apresentação de antígeno dependente de MHCII pode promover a patologia de DP, além disso, foi demonstrado que a expressão de MHCII tem sinergia com certas exposições ambientais, constituindo uma verdadeira interação gene-ambiente que aumenta o risco de DP.
Levando-se em consideração a íntima relação entre determinados genes e a patogênese da DP, a identificação de fatores de risco genéticos, suas possíveis interações e associações com fato- res ambientais podem auxiliar a identificar possíveis alvos terapêuticos, assim como na melhor elucidação do processo neurodegenerativo que ocorre na DP.”
Pesticidas: qual o impacto na regulação destes agentes?
Estudos epidemiológicos mostram relação entre a incidência de DP e a exposição a pesticidas, como a cipermetrina, um piretróide sintético de classe II e um dos inseticidas agrícolas e domésticos mais utilizados. Normalmente somos expostos a estes pesticidas por meio do contato com a pele, mas a exposição também pode ocorrer através da ingestão de alimentos e água. O mecanismo de toxicidade destes pesticidas nos insetos é estender a abertura dos canais de sódio voltagem dependentes, levando à despolarização dos neurônios e, portanto, à excitação sustentada.
Vários estudos mostram os efeitos imunotóxicos dos piretróides em esplenócitos de camundongos, células imunes do timo e neutrófilos de ratos, além de sinais de apoptose em timócitos CD8 + e CD4-CD8 após exposição a este pesticida. A cipermetrina demonstrou diminuir a IL-2, IL-8, IL-12 e IFN-γ no plasma. Humanos expostos à cipermetrina devido à sua ocupação têm uma razão CD4 / CD8 mais baixa, bem como alterações em IL-12, p70, IL-2, IL-8 e IFN-γ. Assim, ao pensar sobre o mecanismo pelo qual os piretróides aumentam o risco de DP, as considerações não devem se limitar apenas aos neurônios, mas também, ao envolvimento do sistema imunológico.
Outro fator importante é que os estudos mostram que a exposição à piretróides demonstrou sinergia com o genótipo GG SNP rs3129882 podendo aumentar o risco de DPi. Como o genótipo GG SNP e a exposição a piretróides são comuns, esses fatores em associação podem afetar a patogênese da DP em uma subpopulação relativamente grande de pacientes. As possíveis vias pelas quais a exposição ao piretróide pode aumentar o risco de DP resultante do genótipo rs3129882 incluem aumentar ainda mais a expressão de MH- CII, aumentar a expressão de moléculas coestimulatórias, conduzir a secreção sustentada de citocinas ou aumentar a taxa de proliferação de células T, principalmente aquelas relacionadas a um antígeno como α-sinucleína.
Devido a possível relação entre os fatores genéticos, imunológicos e exposição aos pesticidas na fisiopatologia da DP, o controle deste fator ambiental pode ser uma ferramenta para diminuir o risco do desenvolvimento da DP.
Qual a relação entre vírus e bactérias e a Doença de Parkinson?
Embora esteja claro que exista uma combinação de fatores ambientais e genéticos envolvidos na fisiopatologia, os agentes infecciosos, em especial, estão relacionados ao aparecimento de quadros de parkinsonismo, como o vírus influenza, que se destaca como um possível fator de risco de DP e / ou síndromes parkinsonianas.
O vírus influenza é um vírus RNA de fita simples com um genoma que codifica 11 proteínas. Cepas altamente patogênicas deste vírus foram associadas a complicações neurológicas subsequentes, incluindo neurodegeneração e neuroinflamação.
Após a pandemia de influenza na Espanha no início do século passado, ocorreu um surto de encefalite letárgica (EL), cujos sintomas eram febre alta, confusão mental, letargia e problemas de visão naqueles indivíduos que foram previamente infectados. Apesar de 80% das pessoas que sobreviveram à EL desenvolverem parkinsonismo secundá- rio, nenhum fator causal foi claramente identificado, e por isso, esta associação é contestada por alguns pesquisadores. No entanto, foi relatado que indivíduos que eram jovens na época da pandemia de gripe espanhola e podem ter sido ex- postos à influenza altamente patogênica tinham um risco 2 a 3 vezes maior de desenvolver parkinsonismo.
Hipótese que correlaciona infecção viral e parkinsonismo refere-se a possível invasão viral direta do sistema nervoso central e / ou ocorrência de tempestade sistêmica de citocinas que predispõe a morte de neurônios de dopamina no mesencéfalo. Em modelos de camundongos, a resposta neuroinflamatória é observada independente do neurotropismo, sugerindo que a ativação imunológica periférica pode ser suficiente para perturbar a saúde dos neurônios dopaminérgicos. Portanto, é possível que as intervenções antivirais possam diminuir a neurodegeneração relacionada ao vírus e atuar como agentes neuroprotetores, e, desta forma, uma subpopulação (ainda não determinada) de pessoas poderia se beneficiar de tratamentos durante ou após a infecção viral para prevenir o desenvolvimento posterior de parkinsonismo ou DP. Na vigência de uma infecção viral, fatores como idade no momento da infecção, gravidade da infecção viral, reinfecção, tempestade de citocinas e febre podem constituir fatores de risco para DP.
Estas infecções virais têm o potencial de desencadear uma reação autoimune, resultando em neurodegeneração impulsionada pelo sistema imunológico, que pode ocorrer por meio da produção de antígenos que normalmente são in- visíveis ao sistema imunológico e que são expostos na vigência da instalação do processo infeccioso. Além disso, a ação de protease relacionada à infecção poderia produzir neoantígenos potencialmente reconhecidos pelas células T existentes. Delogu et al. propõem a existência de vários mecanismos de autoimunidade induzida por infecção e que não são mutuamente exclusivos. Por exemplo, o mimetismo molecular e os efeitos adjuvantes de patógenos infecciosos que podem atuar no início do desenvolvimento de uma reação autoimune na patogênese da DP. Foi aventada a hipótese de que a resposta imune a certas cepas de influenza em determinadas populações humanas possa induzir uma reação autoimune, colocando em risco os neurônios dopaminérgicos da substância negra.
Além da infecção viral, a exposição a certas bactérias pode influenciar o risco de DPi. Um dos dados que corrobora com essa tese, é que a expressão do gene LRRK2 está aumentada durante uma infecção tuberculosa ativa. Além disso, em algumas populações, a própria exposição à tuberculose aumenta o risco de DP.
Outro fator relevante é a atividade dos micróbios gastrointestinais, que vem sendo cada vez mais investigada. Muito antes das diferenças composicionais nas comunidades bacterianas intestinais de pacientes com DP serem identificadas, o envolvimento de espécies de Helicobacter pylori (bactéria que coloniza o estômago e causa ulceração gástrica) em PD foi proposto. A maioria dos estudos relata infecção por Helicobacter em cerca de um terço dos pacientes com DP. Os mecanismos pelos quais exposição a essas bactérias pode alterar o funcionamento de células imunológicas específicas e criar um estado propenso a DP ainda precisam ser elucidados.
Quais as implicações para futuros tratamentos?
As estratégias terapêuticas podem envolver tratamento anti-inflamatório (inespecífico) que atue no sistema imunológico, ou drogas que interferem em vias que afetam subtipos genéticos relacionados à DP. À medida em que surgem opções terapêuticas imunomoduladoras, é importante considerar as subpopulações de pacientes que apresentam combinações de variações genéticas e exposições ambientais, como α-sinucleína, LRRK2, MHCII, PINK1 e Parkin, pois essas proteínas são encontradas em células do sistema imunológico, sendo crucial entendermos sua função, interações e como sua expressão é influenciada pela exposição ambiental.
A resposta do sistema imunológico a piretróides, vírus e bactérias pode depender das variações genéticas ou mutações de SNCA, LRRK2, PINK1 e MHCII. Avaliar os aspectos genéticos, associados aos fatores ambientais e à influência do sistema imunológico na patogênese da DP, é extremamente importante e pode levar a descobertas de novos tratamentos que podem beneficiar pacientes com DP e imunofenótipo, histórico de infecção e grau de autoimunidade específicos.
A interrupção da homeostase imunológica por meio de infecções bacterianas ou virais ou exposição a produtos químicos, como pesticidas piretróides, pode alterar a expressão gênica nas células do sistema imunológico e / ou alterar o tipo e a quantidade de antígeno em circulação. Desta forma, cada vez mais, deve-se levar em consideração, a combinação de fatores genéticos, ambientais, imunológicos e inflamatórios na gênese da DP, a fim de identificarmos subpopulações de pacientes e possíveis alvos de tratamento.
