O paper Trial of Sodium Phenylbutyrate–Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis (https://bit.ly/3s8uim8) abarca resultados em declínio funcional comparados ao placebo, medido pelo escore ALSFRS-R ao longo de 24 semanas.  Pontua que ensaios mais robustos e longos são necessários para avaliar a eficácia e segurança em pacientes com ELA. Para analisar o estudo e comentar novidades relacionadas, ouvimos o coordenador do DC de Doenças do Neurônio Motor/ELA e professor associado em Neurologia da Universidade Federal do Ceará, Francisco de Assis Aquino Gondim. 

Qual o mecanismo de ação dos compostos fenilbutirato e taurursodiol em pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)? Que regime de administração do fenilbutirato e taurursodiol foi base do ensaio clínico?

 O fenilbutirato de sódio é um inibidor da deacetilase de histonas que regula positivamente proteínas do tipo heat shock, também agindo como uma chaperona de baixo peso molecular, melhorando a toxicidade do estresse no retículo endoplasmático.

O taurursodiol recupera déficits bioenergéticos mitocondriais por múltiplos mecanismos, incluindo pela prevenção da translocação da proteína Bax dentro da membrana mitocondrial, reduzindo a permeabilidade mitocondrial e aumentando o limiar apoptótico da célula.

No ensaio clínico CENTAUR, a dose de fenilbutirato de sódio era de 3g e 1g de taurursodiol por sachet administrado oralmente ou por gastrostomia durante 24 semanas. Nas primeiras 3 semanas, eles tomavam um sachet ao dia e posteriormente duas vezes ao dia até 24 semanas. Cada sachet irá disperso como pó em água, sendo o gosto e formulação igual entre a medicação e o placebo. Os pacientes poderiam estar fazendo uso de riluzol em dose estável por pelo menos 30 dias ou até mesmo edaravone.

Em que fase se encontra esse ensaio clínico? 

 O chamado estudo “Centaur” (Centauro) é um estudo de fase 2, randomizado, placebo-controle, em 25 centros americanos, criado para avaliar a segurança e eficácia de uma co-formulação oral de fenilbutirato e taurursodiol (PB-TURSO) no tratamento de pacientes com ELA. Ele foi concluído em setembro de 2019 e publicado no jornal New England Journal of Medicine em setembro de 2020. Só foram estudados pacientes com ELA definitiva e diagnosticados em até 18 meses.

Um total inicial de 177 potenciais participantes foi avaliado, sendo que um total de 137 foram considerados aptos para o estudo, sendo 89 alocados no grupo de tratamento com fenilbutirato e taurursodiol e 48 ao tratamento com placebo.

Como avalia os desfechos monitorados desse ensaio clínico?

Os desfechos incluíam 1. Primário: taxa de declínio no escore total da ALSFRS-R  (Escala Revisada da Gradação Funcional da ELA); Secundários: 2. Taxa de declínio na força muscular isométrica medida pelo ATLIS; 3. Taxa de declínio nos níveis plasmáticos da subunidade H do neurofilamento axonal fosforilado. 4. Capacidade Vital por Espirometria; 5. Tempo para morte, traqueostomia, ventilação assistida permanente ou hospitalização.

Em sua Opinião, quais os principais resultados?

 Tivemos 69% dos pacientes tratados com a medicação e 77% dos tratados com placebo terminaram o estudo. Quase o dobro dos pacientes do grupo controle estavam fazendo uso de edaravone ou edaravone+riluzol em relação ao grupo tratado, que também incluiu um maior número de pacientes com ELA bulbar. Apesar disso, houve uma diferença favorável para o grupo tratado com a combinação da medicação com valor de 0.42 pontos por mês, P=0.03, IC: 0.03-0.81. Na análise de sensibilidade com correção para edaravone, houve uma diferença favorável de 2.15 pontos da escala de ALSFRS-R após 24 semanas no grupo tratado com edaravone e de 2.34 pontos no grupo tratado concomitantemente com riluzol. Uma grande quantidade de voluntários tratados com a combinação das medicações ou placebo apresentaram efeitos colaterais leves (96-97%).

A conclusão que podemos tirar do potencial dessa medicação no tratamento da ELA?

A combinação de fenilbutirato e taurursodiol parece lentificar a taxa de declínio funcional em pacientes com ELA, documentada pela redução do declínio no escore total da escala ALSFRS-R, havendo uma diferença de 2,32 pontos após 24 semanas de tratamento. Apesar disso, os desfechos secundários não foram significativamente modificados. Como um todo, os resultados são promissores, apesar de questionamentos sobre o real significado (valores clinicamente relevantes) de alterações nos valores na escla ALSFRS-R ao invés de medidas de sobrevida, que envolvem a necessidade de inclusão de um maior número de pacientes. Em tempo, gostaria de destacar que em janeiro de 2021, foi publicado novo estudo (Paganoni et al. Muscle Nerve 2021;63:31-9) avaliando a sobrevida à longo prazo dos pacientes do estudo CENTAUR. Nesse estudo, foi dada a opção de todos os pacientes do estudo CENTAUR receberem a combinação PB-TURSO por até 30 meses após a finalização do estudo inicial. Nesse novo estudo, os pacientes inicialmente tratados com a combinação PB-TURSO no estudo CENTAUR apresentaram uma sobrevida média de 6.5 meses superior aos pacientes inicialmente tratados com a medicação placebo. Tais achados demonstram que além de melhora funcional, a combinação com os 2 fármacos (PB-TURSO) parece também aumentar a sobrevida dos pacientes com ELA. Apesar da necessidades de novos ensaios clínicos com maior número de pacientes e maior duração do tratamento para sabermos a real eficácia da combinação de fármacos, certamente os resultados são um novo alento para os pacientes com ELA. Os resultados abrem o espaço para novas possibilidades terapêuticas nos próximos anos.